La compromessa cicatrizzazione delle lesioni cutanee (wound healing) ha un impatto negativo sugli individui diabetici in termini di morbilità, mortalità e disabilità sociale. Estratti di cellule staminali embrionali acellulari (EXT) hanno mostrato proprietà immunomodulatorie che possono rivelarsi di potenziale beneficio per il wound healing nel diabete. In questo studio abbiamo indagato l’effetto in vivo e in vitro di EXT sul wound healing in topi diabetici db/db. I nostri risultati mostrano che l’applicazione topica in vivo di EXT induce una minore infiammazione locale e una maggiore proliferazione e angiogenesi nelle ferite, favorendone la chiusura, la contrazione e la riepitelizzazione rispetto ad estratti proteici ottenuti da fibroblasti 3T3 (3T3xt) o ai controlli non trattati. L’efficacia di EXT aumentava se l’estratto veniva applicato in combinazione con uno scaffold biocompatibile a base di collagene. La somministrazione topica di EXT ha indotto un aumento della percentuale di cellule T regolatorie nel tessuto ferito, mentre il trattamento in vitro ha ridotto la produzione di IFNγ mediata da cellule T e l’espressione delle molecole co-stimolanti CD80, CD86 e CD40 in cellule dendritiche. Al contrario, la somministrazione di 3T3xt ha aumentato l’attivazione delle cellule dendritiche e l’infiltrazione leucocitaria delle ferite, compromettendone la cicatrizzazione. Infine, l’esposizione in vitro a EXT di splenociti di topi diabetici STZ-C57BL/6 e db/db ha indotto una maggiore proliferazione cellulare con parallela diminuzione di apoptosi e necrosi rispetto al trattamento con 3T3xt. Analisi proteomiche degli estratti hanno individuato 82 molecole selettivamente presenti in EXT o 3T3xt. Tra queste, 11 proteine sono state selezionate come possibili mediatori immunologici degli effetti curativi osservati nel trattamento con EXT e verranno pertanto ulteriormente caratterizzate. L’impiego di EXT nel trattamento del wound healing in soggetti diabetici rappresenta una strategia terapeutica innovativa, sicura, economica e di notevole potenziale di traslazione nella pratica clinica.