Quali sono le indicazioni cliniche per l’utilizzo del CSII?

Fino al 2002 lo scenario della terapia insulinica per infusione sottocutanea continua con microinfusore (Continuous subcutaneous insulin infusion, CSII) era legato a studi randomizzati controllati, revisioni sistematiche e meta-analisi che confrontavano l’utilizzo o meno del CSII, nel tentativo di valutarne gli eventuali benefici, con risultati spesso contraddittori (31). Oggi, sono disponibili maggiori opzioni terapeutiche, ciascuna delle quali trova indicazione in pazienti diversi l’uno dall’altro per quanto manchino informazioni dettagliate di confronto.

In base all’indagine pubblicata da Bruttomesso e collaboratori, in Italia, nel 2013 i soggetti con DMT1 in trattamento con CSII erano circa 10,000 di cui l’81% di età adulta, di sesso femminile per il 57%. Il 61% di questi soggetti utilizzava un microinfusore convenzionale e il restante un sistema con sensore (sensor-augmented pump, SAP) (32). L’impiego di CSII permetteva il raggiungimento del target glicemico in misura superiore del 6% di pazienti rispetto al trattamento con dosi multiple di insulina (MDI). Di interesse è il rilievo che questo vantaggio era simile nei due sessi, soprattutto alla luce del fatto che le donne raggiungono meno frequentemente l’obiettivo di HbA1c rispetto agli uomini nonostante un trattamento che generalmente risulta essere più intensivo e più precoce.

Il rapporto costo-efficacia del trattamento con CSII rispetto a MDI è stato oggetto di uno studio (33) pragmatico, multicentrico, randomizzato nel quale i partecipanti allo studio, dopo addestramento strutturato sulla terapia insulinica flessibile, sono stati randomizzati a terapia con CSII o MDI. I soggetti in trattamento con CSII hanno utilizzato un dispositivo estremamente evoluto (Medtronic Paradigm Veo) con insulina aspart, mentre i soggetti in terapia con MDI sono stati trattati con analoghi dell’azione rapida e lenta. Lo studio non ha dimostrato differenze significative sui livelli di HbA1c anche se l’analisi per protocol dimostrava un miglioramento con CSII con una differenza di HbA1c pari a 0,36%. L’analisi del rapporto costo-efficacia del CSII non ha mostrato alcun beneficio a fronte, comunque, di un miglioramento significativo della qualità di vita e di altri outcome relativi al paziente (patient related outcomes). Il rapporto costo-efficacia dell’utilizzo del CSII in donne in gravidanza è stato oggetto anche di una revisione Cochrane (34) senza che si evidenziassero differenze significative rispetto al trattamento MDI. È peraltro, opportuno ricordare che questa revisione non ha considerato i sistemi più recenti ed avanzati di CSII con un costo minore.

In modo analogo una revisione sistematica e meta-analisi (35) ancor più recente non ha evidenziato un vantaggio della terapia con CSII rispetto a MDI nella popolazione pediatrica (differenza pari a 0,17). Viceversa, nella popolazione adulta con DMT1, il trattamento CSII comportava una differenza significativa di HbA1c pari allo 0,30% rispetto alla terapia convenzionale. Lo studio di DeVries e colleghi (36) è il solo che ha riportato un vantaggio sostanziale a favore dell’utilizzo del CSII, ma gli Autori della meta-analisi hanno suggerito cautela nell’interpretazione dei risultati di questo studio trattandosi di un dato isolato ottenuto in soggetti con un valore di HbA1c al momento del reclutamento nello studio ben più alto (>9%) rispetto a valori medi di 7,5% dei soggetti reclutati negli altri studi. L’esclusione di questo studio dalla meta-analisi risultava in una pressoché completa sovrapposizione dell’effetto sul controllo glicemico ottenuto con CSII o MDI. Se dal punto di vista meta-analitico, tale conclusione è accettabile, dal punto di vista clinico pare un non senso escludere dall’analisi l’unico studio che ha reclutato soggetti le cui caratteristiche cliniche sono le più vicine al paziente che tipicamente viene avviato alla terapia con CSII, ovvero i soggetti con gradi più severi di iperglicemia.

Come indicato da Pickup (37) gli studi randomizzati e controllati di confronto tra CSII vs MDI, hanno spesso considerato soggetti non selezionati, che non necessariamente rappresentano le problematiche di miglioramento del controllo glicemico o di riduzione degli episodi di ipoglicemia tipiche di soggetti del mondo clinico reale. Ad esempio, la meta-analisi eseguita su tutti gli studi di confronto CSII vs MDI non evidenzierebbe alcun vantaggio in termini di riduzione degli episodi di ipoglicemia severa. Peraltro, se in tale analisi venissero inclusi solo studi eseguiti su pazienti per i quali il rischio di ipoglicemia rappresenta il vero problema clinico, ovvero pazienti con una frequenza elevata di ipoglicemia, il risultato della meta-analisi potrebbe evidenziare un netto vantaggio con CSII.

Una accurata selezione del paziente è, quindi, di estrema rilevanza. In altre parole, l’avvio del paziente alla terapia con CSII deve essere soppesato attentamente identificando i soggetti con chiara evidenza di necessità di miglioramento del controllo glicemico o di riduzione del rischio di ipoglicemia.

Lo studio di Karges B. e colleghi (38) è uno dei primi studi osservazionali, in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni, che ha utilizzato come approccio valutativo il propensity score matching (PSM) con l’obiettivo di garantire una più solida confrontabilità delle popolazioni studiate. Lo studio dimostra un vantaggio a favore di CSII in termini di qualità del controllo glicemico, della riduzione del rischio di ipoglicemia severa e coma ipoglicemico, di chetoacidosi diabetica e chetoacidosi severa.

Il registro nazionale svedese del diabete ha tentato di confrontare la terapia con CSII rispetto a quella MDI in una popolazione sufficientemente rappresentativa delle persone con DMT1, con l’obiettivo di valutare di questo approccio terapeutico sul rischio cardiovascolare e sulla mortalità (39) dimostrando un sostanziale beneficio per il trattamento con CSII.

Quando si analizzano i soggetti con un ridotto numero di eventi ipoglicemici (1-2 episodi nel corso del follow-up) non si riesce a distinguere un vantaggio del trattamento con CSII. Al contrario, se vengono presi in considerazione i soggetti con più di 3 episodi di ipoglicemia severa, allora si rende evidente il vantaggio di CSII.

Uno dei problemi degli studi di confronto tra CSII e il MDI può essere rappresentato da un bias iniziale di scelta dei soggetti da inserire nello studio. Il paziente assegnato al trattamento con CSII potrebbe essere particolarmente attento ai vantaggi della tecnologia o, dall’altro lato, avere poca dimestichezza e volontà a interagire con la stessa tecnologia. Nel tentativo di minimizzare questi effetti, lo studio di Bergenstal e colleghi (40) ha provveduto, prima della randomizzazione a garantire in tutti i soggetti reclutati un processo educazionale estremamente rigoroso e codificato per una accurata conta dei carboidrati e gestione della terapia insulinica (con MDI o SAP). L’analisi complessiva della popolazione totale, adulta e pediatrica, dimostrava la superiorità di SAP in termini di controllo glicemico a parità episodi di ipoglicemia.

I microinfusori più recenti integrano il monitoraggio continuo della glicemia e CSII. Questi dispositivi sono dotati di un algoritmo in grado di sospendere l’infusione di insulina quando i livelli di glicemia scendono sotto una soglia stabilita (sistema LGS) o, addirittura, anticipare la sospensione di erogazione di insulina in caso di previsione di ipoglicemia incombente (sistema PLGS) (41). In uno studio (42) nel quale sono stati reclutati 95 pazienti, adulti e bambini con DMT1 già in trattamento con CSII da almeno 6 mesi, con HbA1c≤8,5% e storia di ipoglicemia asintomatica, è stato dimostrato che, con SAP integrata con sistema LGS, gli episodi di ipoglicemia severa si azzeravano a fronte della persistenza di ipoglicemia severa nei soggetti con la sola CSII. In uno studio più recente (43) che ha reclutato soggetti adolescenti con DMT1 già in trattamento con CSII non sono state evidenziate differenze significative in termini di riduzione di HbA1c con solo CSII SAP rispetto al CSII SAP integrato con sistema. Peraltro, l’uso SAP integrata con l’algoritmo di sospensione predittivo (PLGS) si associava ad una significativa riduzione del rischio di ipoglicemia.

Lo studio Tandem Diabetes Care (44) ha valutato l’efficacia e la sicurezza del CSII t:slim X2 con Basal IQ integrato con sensore Dexcom G5 e sistema PLGS in 103 soggetti con DMT1, di età compresa tra 6 e 72 anni con valori medi di HbA1c pari a 7,3%. I risultati hanno mostrato un vantaggio in termini di riduzione del rischio di ipoglicemia con il dispositivo integrato rispetto alla sola SAP.

Un’analisi di costo-efficacia di confronto MDI rispetto a CSII (45) è stata eseguita in una coorte di soggetti con valori di HbA1c medi pari a 8.95%. L’analisi ha dimostrato un rapporto costo-efficacia favorevole di CSII con un valore superiore al valore soglia italiano di 60.000 €/QALY. Un’altra analisi ha confrontato il rapporto costo-efficacia di SAP rispetto a CSII (46). Lo studio ha considerato due coorti di soggetti con DMT1: una costituita da pazienti a maggior rischio di ipoglicemia e con HbA1c media pari a 7,3%, l’altra di soggetti con modesto controllo glicemico con livelli di HbA1c medi pari a 8,1%.

Nei soggetti con aumentato rischio di ipoglicemia, SAP diviene costo-efficace per effetto di una scomparsa di episodi di ipoglicemia a zero rispetto al persistere di 2,2 episodi/anno/100 nei soggetti con solo CSII. Nella coorte di soggetti con modesto controllo glicemico il rapporto costo-efficacia diventa positivo per effetto di una riduzione di HbA1c pari a 0.6%, rispetto al miglioramento di 0.1% con CSII. In ogni caso, CSII è costo-efficace rispetto a MDI (47-48).

I costi, soprattutto iniziali, e la già citata necessità di una attenta identificazione dei soggetti da avviare con maggiore sicurezza di ottenere un risultato che sia in linea con un rapporto costo-efficacia ha portato vari organismi e agenzie a stilare linee di indirizzo per un impiego appropriato della tecnologia nella gestione del DMT1, così come è avvenuto, per esempio, in Emilia-Romagna.

Linee di indirizzo della regione Emilia-Romagna per l’utilizzo appropriato dei dispositivi medici per l’autocontrollo e la gestione nel DM

La regione Emilia-Romagna ha individuato chiare linee di indirizzo (49) per l’uso dei dispositivi per il controllo del diabete mellito basata su una corretta selezione dei pazienti. Secondo tali linee, l’indicazione al CSII deve prevedere pazienti già in terapia MDI, con monitoraggio della glicemia almeno quattro volte al giorno, seguiti presso centri di diabetologia dedicati, già sottoposti a un programma di educazione terapeutica strutturata e che, nonostante tutto questo, continuino a presentare un controllo glicemico non soddisfacente (Hb1Ac>8%), oppure presentino documentati episodi di ipoglicemie ricorrenti che interferiscano con la qualità della vita e/o sperimentino episodi di ipoglicemia severa (>1 episodio/anno). Infine, CSII è raccomandato nella donna con DMT1 in fase di programmazione della gravidanza che non riescano a raggiungere il target terapeutico, oppure nella donna diabetica in gravidanza nel caso in cui, a giudizio del team multidisciplinare, CSII possa rappresentare una “terapia di salvataggio”, in virtù di un più rapido e sicuro raggiungimento dei target glicemici.

Le principali indicazioni all’utilizzo della SAP riguardano pazienti con inadeguato compenso glicemico (HbA1c>8%), con sindrome da ipoglicemie inavvertite, documentati episodi di ipoglicemia ricorrente che interferiscano negativamente con la qualità della vita e/o episodi di ipoglicemia severa (>1 episodio/anno). Negli ultimi due casi viene raccomandata l’adozione di SAP con integrata funzione di LGS.

Le linee di indirizzo della regione Emilia-Romagna definiscono anche le caratteristiche dei servizi responsabili dell’assistenza alle persone con DMT1. Tali servizi devono prevedere la presenza di un team multidisciplinare con personale con conoscenze relative alla “conta dei carboidrati” e professionisti esperti nell’ambito delle terapie avanzate del DMT1.

A sostegno di queste indicazioni sono i risultati dello studio di Bruttomesso D. e colleghi (32) che evidenziano come gli outcome del trattamento e la percentuale di drop-out dei pazienti con CSII diminuisca in presenza di un team multi-disciplinare completo di medici, infermieri, dietisti e psicologi.

HIGHLIGHT

  • In Italia il sistema CSII, è più comunemente utilizzato nel sesso femminile
  • I dati della letteratura riguardo l’efficacia della CSII rispetto alla MDI sono contrastanti
  • Secondo il National Institute for Health Research non esiste una differenza significativa in termini di costo-efficacia della terapia con CSII rispetto a MDI, pur risultando vantaggioso in termini di qualità della vita dei pazienti
  • Una revisione Cochrane non ha mostrato evidenza di superiorità della CSII nelle donne in gravidanza
  • È stato dimostrato che l’utilizzo del CSII è vantaggioso in termini di costo-efficacia nel paziente con inadeguato controllo glicemico
  • Il registro svedese ha riportato una riduzione della mortalità totale e cardiovascolare e delle complicanze microvascolari, maggiore tra gli utilizzatori di CSII
  • Il trattamento con SAP si associa a un minore rischio di ipoglicemie rispetto a CSII
  • Una gestione efficace della terapia con microinfusori richiede la disponibilità di un team multidisciplinare e di servizi assistenziali di diabetologia dedicati con caratteristiche predefinite

 

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