Abstract
La retinopatia diabetica (DR) è la principale causa di cecità nei pazienti diabetici. In seguito ad iperglicemia cronica, l’aumento dei livelli di metilgliossale (MG) – metabolita reattivo del glucosio – induce alterazioni dell’endotelio macrovascolare, ma ad oggi non è ancora stato chiarito il suo ruolo nella DR, ed in particolare nella disfunzione del microcircolo retinico. Pertanto, questo studio ha riguardato la caratterizzazione degli effetti del MG sul trascrittoma di cellule endoteliali retiniche umane, la cui disfunzione è un evento precoce della DR. Combinando due tecnologie “omiche” (RNA-Seq e smallRNA-Seq) è stato definito per la prima volta l’intero network di geni alterati in tale tipo cellulare in seguito all’esposizione al MG. Lo studio ha mostrato un’estesa perturbazione trascrizionale, con una sovra-espressione di circa 1200 geni codificanti proteine nucleari, principalmente coinvolte nella regolazione trascrizionale (25% del totale dei geni deregolati dal MG, pval=9.1e-46) e nei processi cellulari associati all’apoptosi (7%, pval=3.6e-6). Diversamente, la maggior parte dei geni inibiti dal MG (circa 500) codifica glicoproteine di membrana (36.5%, pval=4.2e-12), fattori coinvolti nel ciclo (13%, pval=1.1e-19) e nell’adesione cellulare (11%, pval=2.2e-9), tra cui le integrine (5.1%, pval=1.5e-6). L’analisi rivela un duplice ruolo del MG nella perturbazione trascrizionale delle cellule del microcircolo retinico promuovendo l’espressione di molecole responsabili della regolazione genica e inibendo ciclo cellulare e interazione tra cellule. Infine, l’integrazione con dati di ChIP-Seq (ENCODE) ha predetto un network di proteine strutturali regolate da fattori trascrizionali alterati dal MG – tra cui NRSF, CTCF e ZNF263 – selezionati come potenziali hub della perturbazione trascrizionale innescata dal MG. Ad oggi sono in corso studi mirati a valutare se la modulazione genica e/o farmacologica di tali effettori possa contrastare gli effetti patogenici del MG nelle cellule del microcircolo retinico, offrendo pertanto nuovi strumenti per una terapia più mirata ed efficace della DR.
Tipo: CO
Codice: 46