L’attivazione dello stress del reticolo endoplasmatico (RE) svolge un ruolo cruciale nel danno cellulare associato a glucotossicità. Studi preclinici hanno dimostrato che lo stress del RE induce disfunzione della barriera intestinale. Tuttavia, non è noto se soggetti con prediabete e diabete mellito tipo 2 (DM2) presentano a livello intestinale attivazione dello stress del RE con conseguente compromissione dell’integrità mucosale. In questo studio, abbiamo analizzato 38 soggetti sottoposti a caratterizzazione clinica, OGTT e colonscopia con biopsie della mucosa colica. I soggetti sono stati suddivisi in base alla tolleranza glucidica in 3 gruppi: normo-tolleranti (NGT) (n=15), prediabetici (n=11) e affetti da DM2 (n=12). I soggetti con prediabete e DM2 presentavano un progressivo aumento dei livelli intestinali dei markers di attivazione dello stress del RE BiP, IRE1-α, CHOP e aumentati livelli di fosforilazione di eIF2? e della stress chinasi JNK rispetto ai soggetti NGT (P<0.05). L’attivazione dello stress del RE nella mucosa colica riscontrata nei soggetti con prediabete e DM2 si associava ad una perdita dell’integrità della barriera intestinale, come dimostrato da una significativa riduzione dei livelli di espressione intestinale delle proteine delle TJ zonulina-1 (ZO-1), occludina e claudina-1 (-30% e -50% rispettivamente nei soggetti con prediabete e DM2, P<0.05), e da elevati livelli sierici di ZO-1, marker di un’aumentata permeabilità intestinale (+15% e +20% nei soggetti con prediabete e DM2, rispettivamente). Parallelamente, abbiamo osservato una up-regolazione dell’attività pro-infiammatoria di NF-kB con un significativo incremento dell’espressione delle citochine IL-1β, TNF-α e IL-6 nei frammenti di mucosa colica dei soggetti con prediabete e DM2 rispetto al gruppo NGT (P<0.05). In conclusione, i nostri risultati dimostrano che il prediabete e il DM2 sono associati ad un’attivazione dello stress del RE con conseguente compromissione dell’integrità strutturale e funzionale della mucosa intestinale.