Introduzione: La plasticità cerebrale modulata dalla trasmissione sinaptica GABAergica è alterata nell’obesità e può essere ripristinata dopo intervento di bypass gastrico Roux-en-Y (RYGB). Il miglioramento è probabilmente mediato dall’aumento dei livelli di GLP-1. Scopo: esplorare l’impatto della dieta ricca di grassi (HFD) sulla trasmissione GABAergica e sul segnale insulinico nella corteccia visiva e nell’ippocampo di topi alimentati con HFD e valutare gli effetti di Exendina-4 (Ex4). Materiali e metodi: Topi C57BL/6J sono stati nutriti con HFD o dieta standard (SD) per 8 settimane, seguite da somministrazione intraperitoneale di Ex4 (25ng/kg; N=18) o veicolo (VC; N=18). I campioni di sangue sono stati raccolti 1 ora dopo l’iniezione e prima del sacrificio e tramite western blotting sono stati valutati i livelli di espressione di Akt, ERK, del trasportatore vescicolare del GABA (VGAT) e della Glutammato decarbossilasi 2 (GAD2). Risultati: I topi HFD presentavano un aumento del peso corporeo, iperglicemia e iperinsulinemia (p<=0,05). Nei topi HFD i livelli di GAD2 erano aumentati del 156±15% rispetto a SD (p=0,03) nella corteccia visiva e ridotti nell’ippocampo (79±4% di SD, p=0,027) senza differenze nell’espressione vGAT. Nei topi HFD, l’espressione di fosfo-Akt era ridotta nella corteccia visiva (HFD 71±9% di SD, p=0,048) e aumentata nell’ippocampo (HFD-veicolo 139±7% di SD-veicolo, p=0,004). Un’ora dopo Ex-4, sia il glucosio che l’insulina erano ridotti nei topi HFD rispetto a VC (entrambi p<=0,001). Ex4 non influenzava la fosforilazione di Akt nella corteccia visiva dei topi SD e HFD, mentre si associava a una riduzione significativa nell’ippocampo dei topi HFD (HFD-Ex4 99±7 vs veicolo HFD 139±7% del veicolo SD, p =0,002). Ex4 non influenzava la fosforilazione di ERK nella corteccia visiva, ma si associava ad un aumento nei topi SD (175 ± 17% del veicolo SD, p=0,015). Conclusioni: L’HFD influenza in modo differenziale l’espressione dei marcatori GABAergici e l’attivazione del segnale insulinico nella corteccia visiva e nell’ippocampo. L’HFD induce un aumento della fosforilazione di Akt nell’ippocampo. L’Exendina-4 normalizza questa alterazione, suggerendo un potenziale effetto benefico nel salvataggio dell’alterazione del segnale insulinico nel cervello causata da diete ricche di grassi.