Elevati livelli plasmatici degli aminoacidi a catena ramificata valina, leucina ed isoleucina (BCAA) sono associati a malattie metaboliche come l’obesità e il diabete di tipo 2, nonché allo sviluppo della steatosi epatica non alcolica (NAFLD). Inoltre, sindrome metabolica, obesità e NAFLD sono caratterizzate da alterazioni nelle vie di ubiquitinazione e degradazione di proteine. Recentemente abbiamo evidenziato una correlazione inversa tra l’espressione della Itch E3 ubiquitin ligasi (ITCH) e la NAFLD. Lo scopo di questo lavoro è quello di valutare il ruolo di ITCH e dei BCAA nella regolazione della NAFLD. A tal fine sono stati utilizzati modelli murini. La prima evidenza della deregolazione di ITCH è stata riscontrata nei fegati di topi maschi C57BL/6J (WT) alimentati con una dieta carente di metionina e colina (MCD) per 4 o 12 settimane per imitare le fasi iniziali e tardive della steatoepatite. Inoltre, nei topi nutriti per 12 settimane con MCD, i BCAA intraepatici sono sovraregolati (p<0,05) e l’espressione di enzimi di degradazione dei BCAA, come ACADSB e ALDH6A1, è ridotta (p <0,05). La correlazione tra bassa espressione di ITCH epatico, riduzione degli enzimi di degradazione dei BCAA e aumento di BCAA circolanti è stata evidenziata anche in un modello murino di carcinoma epatocellulare (HCC). Il danno epatico è stato indotto in topi maschi WT di 2 settimane con un’iniezione di 25 mg/kg di dietilnitrosammina (DEN) e fortemente potenziato con dieta grassa (HFD) (da 8 a 32 settimane di età). Successivamente, sono stati analizzati topi WT e ITCH-/- alimentati con MCD per 4 settimane. Aumentati livelli di BCAA sono stati evidenziati nel siero e nel fegato (p<0,05) dei topi ITCH-/- MCD. Infine, nei topi ITCH-/- è stata ripristinata l’espressione dell’ubiquitina mediante iniezione retro-orbitale con 2,3x10^9 PFU di AAV-Itch (settimanalmente, per 4 settimane). Al ripristino dei livelli di ITCH corrisponde una normalizzazione dei livelli di BCAA e di ACADSB. In conclusione, questi dati supportano un nuovo ruolo funzionale per l’ubiquitina ITCH nella regolazione epatica del metabolismo dei BCAA suggerendo che essa possa rappresentare un nuovo target a livello epatico al fine di ritardare la progressione della NAFLD.