L’acido obeticolico (OCA), agonista selettivo del recettore degli acidi biliari FXR, migliora il controllo glicemico nei pazienti con diabete mellito tipo 2 (DM2), attraverso meccanismi non ancora ben definiti. Nell’intestino, FXR è principalmente espresso nell’ileo, dove promuove il rilascio di FGF19, un ormone con effetti benefici sull’omeostasi energetica. Dati preclinici suggeriscono che FXR preserva l’integrità della barriera intestinale, favorendo l’espressione delle proteine delle tight junctions (TJ). In questo studio abbiamo valutato se soggetti con prediabete o DM2 presentano ridotti livelli intestinali di FXR associati ad una downregolazione di FGF19 e delle TJ, e se il trattamento con OCA è in grado di correggere tali alterazioni. A tale scopo, 32 soggetti sono stati sottoposti a caratterizzazione clinica, OGTT e ileo-colonscopia con biopsie della mucosa ileale. I soggetti sono stati suddivisi in base alla tolleranza glucidica in 3 gruppi: normale tolleranza glucidica (NGT, n=12), prediabete (n=10), DM2 (n=10). Rispetto al gruppo con NGT, i soggetti con prediabete e DM2 mostravano una riduzione dei livelli intestinali di FXR rispettivamente del 15% e 25% (P=0.01), associata ad una diminuzione dei livelli di mRNA di FGF19 (-25% e -50% rispettivamente, P<0.05), e della concentrazione sierica di FGF19 (-25% e -45%, rispettivamente, P<0.05). I soggetti con prediabete e DM2 presentavano inoltre ridotti livelli ileali delle TJ zonulina, occludina e claudina rispetto al gruppo con NGT (P<0.05). Successivamente, abbiamo valutato se il trattamento con OCA fosse in grado di correggere le alterazioni dell’asse intestinale FXR/FGF19/TJ associate al DM2. Frammenti di mucosa ileale prelevati da pazienti con DM2 sono stati messi in coltura in presenza o assenza di OCA (20µM) per 6h. Il trattamento con OCA determinava un significativo aumento dell’espressione e del rilascio di FGF-19, e risultava inoltre in un’aumentata espressione delle TJ ZO-1 e occludina (P<0.01). Questi dati dimostrano che soggetti con prediabete e DM2 presentano a livello intestinale una downregolazione dell’asse FXR/FGF19/TJ, e suggeriscono che la stimolazione di FXR può rappresentare una strategia nella prevenzione e/o nel trattamento del DM2.