Abstract
Pasireotide è un analogo della somatostatina di nuova generazione, utilizzato per il trattamento di acromegalia, malattia di Cushing e tumori neuroendocrini. Tuttavia, a causa della sua elevata affinità con i recettori della somatostatina (SSTR) 2 e 5, altamente espressi nelle beta-cellule pancreatiche e nelle cellule enteroendocrine, può causare riduzione della secrezione di insulina, lieve aumento della glucagonemia e inibizione del rilascio di GLP-1 e GIP, provocando marcata iperglicemia in alcuni pazienti. Gli effetti diabetogeni di pasireotide sono reversibili e significativamente ridotti in vivo dalla co-somministrazione di liraglutide o vildagliptin. Lo scopo di questo lavoro è stato quello di valutare l’azione di pasireotide su sopravvivenza e funzione delle beta-cellule pancreatiche, e la capacità di molecole ad azione notoriamente positiva a livello beta-cellulare (farmaci incretinici e irisina, una miochina con effetti trofici beta-cellulari) di prevenire tali effetti. In beta-cellule di ratto insulino-secernenti INS-1E, la somministrazione sia acuta che cronica di pasireotide 10-50 nmol/L ha ridotto la secrezione insulinica glucosio-indotta e i livelli di espressione genica dell’insulina, senza alterarne tuttavia il contenuto proteico. Inoltre, pasireotide ha indotto apoptosi in INS-1E e in isole pancreatiche umane. Il pretrattamento di cellule INS-1E sia con diversi farmaci incretinici (exendin-4, lixisenatide, liraglutide, saxagliptin) che con irisina è stato in grado di prevenire l’apoptosi indotta da pasireotide. Inoltre, pasireotide aumenta i livelli proteici di SSTR2 ma non di SSTR5. Tra le molecole protettive esaminate, solo l’irisina è stata in grado di prevenire tale aumento. In conclusione, pasireotide può indurre iperglicemia e diabete attraverso la riduzione della funzionalità e della sopravvivenza beta-cellulare. Sia i farmaci incretinici che l’irisina sono in grado di ridurre gli effetti proapoptotici di pasireotide, agendo mediante meccanismi molecolari in parte differenziati. Questi risultati dimostrano per la prima volta un antagonismo funzionale tra l’attivazione di SSTR2/SSTR5 e gli agonisti del recettore del GLP-1 e l’irisina a livello della beta-cellula pancreatica.
Tipo: PD
Codice: 10