L’acido bempedoico è una piccola molecola che inibisce la sintesi di colesterolo, il cui utilizzo per il trattamento delle dislipidemie è attualmente in corso di valutazione. Agisce a monte dell’enzima HMG-CoA reduttasi, inibisce la biosintesi del colesterolo, aumenta l’espressione del recettore delle LDL, e attiva AMPK, con conseguente riduzione nei modelli preclinici del colesterolo LDL e dell’aterosclerosi. AMPK è un attivatore di eNOS, che è fondamentale per la vasodilatazione, in quanto produce ossido nitrico (NO). Tuttavia, non è noto se l’acido bempedoico sia in grado di promuovere la funzione endoteliale attraverso l’attivazione di eNOS. Per chiarire questi aspetti, abbiamo caratterizzato gli effetti dell’acido bempedoico nelle cellule HAEC (endoteliali aortiche umane) esaminando la fosforilazione di AMPK sul residuo Thr172, del suo substrato principale ACC sulla Ser79, e di eNOS sulla Ser1177. Le cellule sono state esposte a concentrazioni crescenti di acido bempedoico (10, 25, 50 e 100 μM) per 24h, trattate con AICAR 2mM per 24h, per avere un controllo positivo di riferimento, e pretrattate per 1h con il Compound-C (40 μM) come controllo negativo. I nostri dati preliminari dimostrano che il trattamento con acido bempedoico aumenta significativamente la fosforilazione di AMPK (Thr172) e ACC (Ser79) e l’attivazione di eNOS (Ser1177) in modo dose-dipendente, con un effetto massimo a 100 μM (P<0,001). Useremo esperimenti di silenziamento per confermare che la down-regolazione delle subunità regolatrici di AMPK (μ1/?2) altera la fosforilazione di eNOS indotta dall’acido bempedoico in questo modello cellulare. Inoltre verificheremo l’attività di eNOS valutando la formazione di L-[14C]-citrullina da L-[14C]-arginina, e misureremo i livelli di cGMP. I risultati di questo progetto, seppur preliminari, supportano l’ipotesi che l’acido bempedoico eserciti azioni benefiche sul sistema endoteliale e produrranno evidenze sui meccanismi molecolari coinvolti, permettendo in futuro lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche e preventive per il rischio cardiovascolare.