La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è una patologia multifattoriale che spesso si riscontra nei pazienti obesi. In due coorti di donne con obesità patologica, reclutate nello studio Europeo FLORINASH in Italia e Spagna, abbiamo incrociato i risultati della metagenomica fecale, ottenuta mediante sequenziamento shotgun, con la fenomica molecolare, derivata dall’analisi del trascrittoma epatico e della metabolomica plasmatica ed urinaria.
Abbiamo valutato il contributo del crosstalk del miocrobioma intestinale con il fenoma molecolare (trascrittoma e metabolomica) indipendentemente da fattori clinici confondenti quali l’indice di massa corporea, l’età e il paese di arruolamento (Italia o Spagna). La steatosi epatica associa con variazioni della composizione del miocrobioma (eseguita tramite analisi di gene richness microbica, tassonomia e funzione genica) suggestive di aumentato metabolismo dei lipidi provenienti dalla dieta e degli aminoacidi, e di processi correlati con le endotossine, in particolare dovuti ai Proteobacteria. I risultati di metagenomica sono supportati dai profili metabolici che evidenziano un’alterazione nel metabolismo degli aminoacidi aromatici e a catena ramificata (BCAA), confermando le variazioni del metabolismo dei BCAA riscontrate nella trascrittomica steatosi-relate, e del fagosoma e della risposta infiammatoria nel fegato. Il trapianto di microbioma fecale (FMT) da donatori con steatosi severa conferisce nel topo ricevente un fenotipo con steatosi epatica e una metabolomica urinaria e plasmatica predittiva di accumulo lipidico a livello epatico. L’acido Fenilacetico (PAA), un metabolita risultante dalla proteolisi microbica associata a steatosi, induce accumulo lipidico e utilizzo dei BCAA in colture primaria di epatociti umani e in parte anche nei topi.
Attraverso analisi integrative, i nostri risultati di fenomica molecolare sono stabili e predittivi (AUC=87%) e consistenti con il microbioma intestinale, e contribuiscono significativamente al fenoma della steatosi epatica (>75% di variazione condivisa), aprendo nuove prospettive terapeutiche basate sull’approccio microbiomico.