Abstract
La recente dimostrazione che l’incidenza di cancro del pancreas (PaC) aumenta linearmente all’aumentare della glicemia e che il diabete di tipo 1 conferisce un rischio simile al tipo 2, suggerisce un ruolo causale dell’iperglicemia. L’iperglicemia induce la formazione di specie reattive carboniliche (RCS) e il conseguente accumulo di prodotti finali di glicazione avanzata (AGE) attraverso l’aumento del metabolismo intracellulare di glucosio e la glicossidazione non-enzimatica. Questo studio indaga l’impatto dell’iperglicemia sulla progressione del PaC e il ruolo degli RCS/AGE come possibili mediatori dell’effetto promuovente del diabete. Topi KC-MITO – un modello murino di PaC con mutazione condizionale di Kras incrociato con un modello bioluminescente di proliferazione – (n=24) sono stati resi diabetici con streptozotocina; la metà (n=12) sono stati trattati con FL-926-16, uno scavenger degli RCS e inibitore degli AGE, e seguiti per 16 settimane. Lo sviluppo tumorale è stato monitorato in vivo con imaging di bioluminescenza e confermato istologicamente. In linee cellulari umane di PaC sono stati indagati gli effetti dell’alto glucosio (HG), di RCS di origine sia glicolitica che non-enzimatica, degli AGE e del siero diabetico e sono state altresì esplorate le vie molecolari coinvolte. Il diabete ha accelerato la progressione delle lesioni precancerose a carcinoma invasivo (9 casi su 12 vs 1 caso su 12 nei controlli), un effetto prevenuto da FL-926-16 (3 casi su 12). La protezione era associata a riduzione dello stress carbonilico locale e sistemico e della traslocazione nucleare di YAP (Yes-associated protein), noto modulatore della proliferazione cellulare. In vitro, FL-926-16 inibiva la proliferazione stimolata dall’HG e dal siero diabetico e YAP si è confermato mediatore essenziale degli effetti di RCS e AGE. Tuttavia, RCS e AGE inducevano YAP attraverso percorsi distinti, provocando rispettivamente la riduzione del suo inibitore LATS1 e l’attivazione della segnalazione dell’EGFR. Questi risultati dimostrano che il diabete promuove il PaC attraverso l’aumento dello stress carbonilico e la formazione di AGE e che FL-926-16 è efficace nel prevenire tale effetto. Questi dati forniscono inoltre un meccanismo molecolare generale del legame esistente tra diabete e cancro.
Tipo: CO
Codice: 68
