Abstract
Il buon controllo glicemico rappresenta un obiettivo terapeutico primario nel paziente diabetico. Tuttavia, studi clinici dimostrano che la riduzione di HbA1c è sufficiente a ridurre solo in parte il rischio di eventi cardiovascolari, suggerendo l’esistenza di ulteriori fattori predisponenti allo sviluppo di complicanze associate al diabete (DM). L’incremento di dicarbonili reattivi, tra cui il metilgliossale (MG), rappresenta uno dei meccanismi mediante cui l’iperglicemia altera la funzione cellulare. Un incremento dei livelli sierici di MG fino a 5 volte è stato riscontrato in pazienti con DM. Inoltre, un aumento di prodotti di glicazione indotti dal MG è stato osservato nella condizione di “pre-diabete” in roditori, sostenendo il concetto che disordini metabolici precedono la manifestazione clinica. Il mantenimento dei livelli fisiologici di MG è garantito dalla sua detossificazione da parte della gliossalasi 1 (Glo). L’obiettivo dello studio è valutare l’effetto dell’accumulo di MG sull’omeostasi glicemica, in assenza di ulteriori insulti metabolici, in un modello murino knock-down per Glo (GloKD). Elevati livelli sierici di MG, associati alla ridotta espressione di Glo, causano lo sviluppo di intolleranza al glucosio (12990±1596 vs 23944±2301 mg/dl•120’, GTT iAUC topi WT vs GloKD, p<0.001) e ridotta secrezione insulinica glucosio-stimolata (30,7±12,8 vs 2,8±6,6 ng/ml•30’, GSIS iAUC topi WT vs GloKD, p=0.001) in topi GloKD. I valori di glicemia a digiuno non sono differenti in topi GloKD e WT. La ridotta funzione β-cellulare si associa alla presenza di un infiltrato infiammatorio peri-insulare ed una maggiore espressione del marcatore dei macrofagi F4/80 nel pancreas di topi GloKD rispetto a topi WT. Inoltre, le citochine MCP-1 e TNF-α risultano elevate nei pancreas GloKD. I livelli di TNF-α correlano negativamente con la secrezione insulinica (r=0.636, p=0.04) negli stessi topi. Il fenotipo riscontrato nei topi GloKD indica che il solo aumento di MG è sufficiente a indurre un fenotipo simile a quello associato al DM, anche in presenza di normoglicemia, mettendo in luce un ruolo non convenzionale del MG quale potenziale causa, oltre che conseguenza, dello sviluppo del DM.
Tipo: CO
Codice: 67