ARRESTARE la morte beta cellulare nel diabete di tipo 2
Il diabete di tipo 2 è caratterizzato dalla progressiva disfunzione e morte delle cellule beta. Studi degli ultimi anni documentano che un eccesso di glutammato esercita un ruolo citotossico sulle cellule beta pancreatiche e rilevano alterazione di livelli di glutammato in pazienti affetti da diabete di tipo 2.
Il trasportatore del glutammato EAAT2/GLT1, selettivamente espresso in cellule beta pancreatiche, regolando la concentrazione del glutammato nell’isola, esercita un ruolo chiave nel controllo dell’integrità beta pancreatica. Scopo del lavoro è stato pertanto quello di fornire la prova di principio che modificando l’attività/espressione del trasportatore si possa prevenire la disfunzione e morte beta cellulare.
Gli studi sono stati effettuati su isole isolate umane trattate con ceftriaxone, un beta lattamico noto aumentare l’espressione del trasportatore del glutammato EAAT2 e prevenire la morte neuronale in modelli murini di sclerosi amiotrofica laterale.
L’esposizione cronica (3-5 giorni) di isole umane isolate al ceftriaxone (10-100 nM), determina una significativa riduzione dell’apoptosi già in condizioni basali (riduzione del 25±2%, p<0.05) e quasi completamente previene l’apoptosi indotta dall’esposizione di isole a elevate concentrazioni di glucosio (16.7 mM glucosio per 3 giorni) e a citochine infiammatorie (TNFα, ILβ, INγ) (rispettivamente riduzione del 75±2% e del 81±5%; p<0.05, n=5 diverse preparazioni). Esperimenti di immunofluorescenza ed elisa hanno dimostrato che il trattamento con ceftriaxone preserva l’organizzazione dell’apparato di secrezione cellulare e migliora la secrezione insulinica. Come atteso, il trattamento con ceftriaxone aumenta l’espressione e l’attività di trasporto di EAAT2 in isole umane (+20±2%; p<0.05, n=5 diverse preparazioni) ma anche modula la via di trasduzione del segnale mediata da NF-kB, via che svolge un ruolo primario nella regolazione della risposta infiammatoria nell’isola. In conclusione, i nostri dati suggeriscono che trattamenti farmacologici che modulano l’attività/espressione di EAAT2 agiscono come farmaci citoprotettivi su cellule beta pancreatiche e potrebbero essere efficientemente applicati nel trattamento del diabete per preservare la funzionalità beta pancreatica.