È stato dimostrato che la metformina (Met) esercita un’azione protettiva sulle β-cellule umane esposte a condizioni di gluco- e/o lipo-tossicità e su quelle ottenute da diabetici di tipo 2. Abbiamo valutato se Met può ridurre lo stress indotto da citochine pro-infiammatorie (Cyt) e studiato il ruolo del proteoma. Isole preparate da 7 donatori non diabetici sono state esposte a 50 U/ml di interleuchina-1β + 1.000 U/ml di interferone-γ per 48 ore, +/- 2,4 µg/ml di Met, una concentrazione terapeutica del farmaco. Sono stati poi effettuati studi di secrezione insulinica, saggi di attività delle caspasi 3/7 e analisi del proteoma mediante tecnica “shotgun”. Met ha contrastato la riduzione dell’indice di stimolo in risposta al glucosio (controllo, Ctrl: 5,4±0,6; Cyt: 3,4±0,4, p<0,05 vs Ctrl; Cyt + Met: 4,8±0,7; media±ESM) e l’incremento dell’attività delle caspasi 3/7 (Ctrl: 1±0,04; Cyt: 1,5±0,1, p<0,0001 vs Ctrl; Cyt + Met: 1,2±0,04, p<0,01 vs Cyt e Ctrl) indotti dall’esposizione a Cyt. L’analisi del proteoma ha identificato 3.115 proteine insulari, di cui 244 (145 up- e 99 down-regolate) modificate da Cyt e 231 (128 up- e 103 down-regolate) influenzate dall’aggiunta di Met. In particolare, Met aumentava l’espressione di proteine coinvolte nella difesa dallo stress ossidativo (quali PRDX2 e PRDX5) e nel trasporto delle vescicole (TAGLN e RAB14), e riduceva quella di proteine coinvolte nel “folding” (FKBP2 e P4HB) e nella sintesi proteica (RPS3, RPS6, RPS9 e EIF4E). Numerosi regolatori “upstream” (tra cui IL-15, GLP-1 e RAPTOR) venivano modulati in maniera diversa da Cyt e Cyt + Met. Nel complesso risultava che Met inibiva vie dell’infiammazione, della risposta immunitaria, della senescenza cellulare e del “signaling” di mTOR. In conclusione, Met può prevenire parte delle azioni deleterie delle Cyt sulle β-cellule umane e la sua azione è accompagnata da profonde modificazioni del proteoma, suggerendone l’utilizzo oltre il diabete di tipo 2. Supportato da IMI 2, No 115797 (INNODIA) e No 945268 (INNODIA HARVEST) con fondi della EC (Horizon 2020), EFPIA, JDRF e The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, e Miur (PRIN 2017, 2017KAM2R5_005).