Nei pazienti con diabete di tipo 2 l’effetto incretinico è alterato per la riduzione dell’azione insulinotropica di GIP e GLP1. Tuttavia, è ancora dibattuto se tale deficit sia conseguenza della ridotta secrezione o della ridotta attività beta-cellulare. Per valutare la secrezione di GLP1 in vivo e l’effetto incretinico, abbiamo arruolato 33 pazienti non diabetici (M/F: 15/18; Età: 62±15; BMI: 26,5±4,3) in lista per pancreasectomia parziale (PP). Tutti i soggetti sono stati sottoposti a clamp iperglicemico (HC), test del pasto misto (MMT) e OGTT prima e dopo l’intervento chirurgico. Abbiamo calcolato la sensibilità al glucosio (GS, indice di funzione beta-cellulare) sia durante HC che MMT. Sui campioni di pancreas ottenuti durante l’intervento chirurgico, abbiamo effettuato analisi proteomica per rilevare l’espressione proteica differenziale tra i 3 gruppi. Sulla base dell’OGTT postoperatorio, abbiamo diviso i soggetti in post-NGT, post-IGT e post-DM in base alla tolleranza glucidica dopo PP. Prima della chirurgia, i soggetti post-IGT hanno mostrato una maggiore secrezione di GLP-1 durante MMT rispetto agli altri 2 gruppi (GLP-1 AUC: post-IGT 9795±1119 vs post-NGT 5319±1022 vs post-DM 5419±1440, P<0,05). Nei tre gruppi, non abbiamo rilevato differenze nella GS misurata sotto stimolazione ev di glucosio durante HC (post-NGT 97,2±17,7 vs post-IGT 76,4±9,12 vs post-DM 72,7±11,8 P=0,2). Tuttavia, è stata osservata una riduzione in scala della GS nei post-IGT e post-DM dopo MMT (post-NGT 218±45,0 vs post-IGT 102±20,2 vs post-DM 92,3±22,8 P=0,01). L’analisi proteomica ha rilevato una ridotta espressione delle proteine che regolano la secrezione insulinica GLP1-stimolata nei soggetti IGT e DM: Rap1 era espressa solo nel gruppo post-NGT (p<0,01), mentre IQGA1 era significativamente ridotto in IGT e DM, rispetto a NGT (p=0,03) e correlata inversamente all’AUC del glucosio durante OGTT (r=-0,57 P=0,03) e HOMA-IR (r=-0,78, P<0,001). I nostri dati indicano che la secrezione di GLP-1 tende ad aumentare nella fase iniziale della disfunzione beta-cellulare, probabilmente come meccanismo di compenso in soggetti a rischio. I nostri risultati suggeriscono che uno scarso metabolismo del glucosio e la resistenza all’insulina sono collegati alla compromissione in situ della sensibilità delle isole al GLP1.