Diabete di tipo 1 (T1D) e diabete di tipo 2 (T2D) sono caratterizzati dalla degenerazione progressiva di cellule beta pancreatiche, per la quale, ad oggi, non esiste un rimedio terapeutico efficace. In questo studio dimostriamo che le cellule beta pancreatiche esprimono il recettore di morte TMEM219 e che il legame con il suo ligando insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP3) conduce alla perdita di massa e di funzione beta cellulare. Abbiamo osservato elevati livelli sierici di IGFBP3 in pazienti con T1D o T2D ed in soggetti a rischio di sviluppare T1D o T2D, così come in modelli preclinici di diabete. Tali evidenze suggeriscono che disfunzioni dell’asse IGFBP3/TMEM219 sono associate ad un’alterata omeostasi delle cellule beta. Inoltre, la temporanea inibizione dell’asse IGFBP3/TMEM219 in vitro che in vivo preserva il pool di cellule beta pancreatiche, prevenendo/rallentando l’insorgenza del diabete, mentre il blocco prolungato dell’asse permette l’espansione delle beta cellule. Infine, il ripristino dei livelli fisiologici di IGFBP3 osservato in diverse coorti di pazienti è associato a un miglioramento della funzione beta cellulare. I dati di questo studio rivelano che l’asse IGFBP3/TMEM219 regola l’omeostasi delle cellule beta e che esso è alterato nei soggetti con T1D o T2D. Il targeting dell’asse IGFBP3/TMEM219 può rappresentare perciò una innovativa opzione terapeutica per il trattamento del diabete.