L’obesità sindromica è una condizione di origine genetica, rara ed estremamente eterogenea, in cui l’obesità si presenta associata ad altri fenotipi clinici quali disabilità intellettiva o anomalie dello sviluppo organo-specifiche. Almeno 41 sindromi mendeliane comprendono l’obesità nel loro fenotipo, e il difetto genetico non è stato ancora chiarito in un certo numero di esse. L’applicazione del Sequenziamento di nuova generazione ha contribuito all’identificazione di nuovi difetti genetici, ampliando così l’elenco dei geni associati alle diverse forme. Qui presentiamo i risultati dell’indagine genetica effettuata mediante Exome Sequencing in un giovane paziente, figlio unico di genitori sani e non consanguinei, giunto alla nostra osservazione all’età di 14 anni con un quadro clinico caratterizzato da obesità severa, iperaccrescimento, diabete di tipo 2, sindrome metabolica da insulino-resistenza, ritardo dello sviluppo psicomotorio, disabilità cognitiva ed epilessia. Il sequenziamento dell’esoma ha permesso l’identificazione di due diverse varianti in eterozigosi composta (c.980G>A; p.Arg327Gln, ereditata dal padre e c.4531A>G; p.Lys1511Glu, ereditata dalla madre) nel gene MICAL3, confermate mediante Sanger Sequencing nel probando e nei genitori. Entrambe le varianti sono potenzialmente patogeniche in accordo alla loro frequenza allelica e a diversi tools bioinformatici di predizione. MICAL3 è una mono-ossigenasi coinvolta nel processo di depolimerizzazione dei filamenti di F-actina del citoscheletro e nel processo di fusione delle vescicole esocitotiche, svolto formando un complesso con la proteina RAB8A. Recentemente è stato dimostrato che MICAL3 e RAB8A formano anche un complesso con la proteina CC2D2A, localizzata nella zona di transizione del Cilio primario, le cui mutazioni sono responsabili di una Ciliopatia. Poiché questa Ciliopatia, come diverse altre, è caratterizzata da obesità sindromica, questo interessante riscontro suggerirebbe che mutazioni bialleliche di MICAL3, finora mai riportate nell’uomo, possano essere implicate in una nuova forma di Ciliopatia. Studi funzionali in vitro sono attualmente in corso per comprendere il ruolo eziopatogenetico delle mutazioni identificate.