Abstract
L’interazione tra microbioma e metabolismo intestinale ha un ruolo nell’omeostasi metabolica sistemica. Uno studio integrato preliminare di metagenomica fecale, trascrittomica del colon e metabolomica del siero in 42 soggetti ha mostrato, in soggetti obesi (BMI>35) rispetto ai normopeso (BMI<25), differenze in clusters metagenomici, in geni tra cui PCK1 (Fosfoenolpriruvato carbossichinasi 1) e in metaboliti come IPA. In particolare, è emerso che il Clostridium Sporogenes, IPA e PCK1 sono inversamente correlati all’indice di massa corporea, grado di insulino resistenza e citochine quali TNFα e resistina. IPA è un metabolita di derivazione microbica con proprietà anti-ossidanti e anti-infiammatorie in parte esplicate mediante legame con il recettore nucleare PXR. Lo scopo del nostro studio è approfondire la relazione fisiopatologica tra IPA, PXR, PCK1, infiammazione e metabolismo glicolipidico. Animali C57BL6 di circa 6 settimane sono stati sottoposti a dieta obesogenica per 8 settimane ed in seguito trattati con IPA (20mg/Kg) o PBS mediante gavage per 4 giorni consecutivi. Il trattamento con IPA migliora sia i livelli di glucosio a digiuno e durante curva da carico sia l’insulino resistenza (HOMA-IR). Inoltre, nei topi trattati con IPA, si osserva un aumento di espressione di PXR e di geni coinvolti nel controllo glucidico tra cui FoxO1 e Foxa2 nel colon ma non nel fegato. Studi in vitro condotti su cellule epiteliali di adenocarcinoma colonrettale umano (Caco-2) hanno confermato che IPA induce un aumento di espressione di PCK1 e FoxO1 ed una riduzione significativa di citochine proinfiammatorie come TNFα, CXCL11 e CCL2. Per valutare se l’effetto di IPA sul metabolismo ed infiammazione intestinale coinvolgesse PXR, le cellule Caco-2 sono state silenziate per PXR. Il silenziamento di PXR aumenta l’espressione di PCK1 e FoxO1 indotta da IPA e riduce l’espressione di marker infiammatori. I nostri risultati suggeriscono un possibile effetto di IPA, in parte mediato via PXR, su fattori di trascrizione come FoxO1 determinando l’attivazione di substrati che regolano l’omeostasi energetica dell’ospite e lo stato infiammatorio sistemico.
Tipo: CO
Codice: 70