Gli obiettivi dello studio sono stati di valutare gli effetti dell’alto glucosio sulla capacità dell’insulina di regolare l’espressione e la secrezione di SHBG in cellule di epatoma umano HepG2. Inoltre, sono stati esaminati gli effetti di un mese di dieta chetogenica fortemente ipocalorica (VLCKD) sui livelli circolanti di SHBG in soggetti maschi obesi non diabetici. Le HepG2 trattate per 96 ore con alto glucosio (30 mM) hanno mostrato un aumento dell’espressione proteica di SHBG (+87%) e del recettore insulinico (+60%), valutata mediante analisi di western blot, rispetto al basso glucosio (5 mM). Tuttavia, la co-incubazione con insulina umana 100 nM (HI) in cellule trattate con alto glucosio ha determinato una riduzione dell’espressione del recettore insulinico (-60%), dei livelli di p-AktS473 (-70%) e di SHBG (-32%) rispetto alla condizione senza HI; inoltre, è stata registrata una ridotta secrezione di SHBG (-30%) valutata mediante ELISA ed una ridotta localizzazione nucleare di HNF4α, il principale regolatore trascrizionale di SHBG, valutata mediante immunofluorescenza, rispetto alla condizione senza HI. Dopo un mese di VLCKD, i pazienti hanno mostrato una significativa riduzione del peso (-9.3±1.9 Kg) e della massa grassa (-6.4±2.1 kg) ed un aumento dei livelli plasmatici di SHBG, che è risultato sensibilmente maggiore nei pazienti con basso grado di insulino-resistenza (+12.4) rispetto ai pazienti con alto grado di insulino-resistenza (+2.9). I livelli basali di HOMA-IR, infatti, sono risultati predittori negativi (ß -3.2) delle variazioni di SHBG osservate dopo VLCKD, indipendentemente dal BMI. In conclusione, elevati livelli di insulina sono in grado di indurre insulino-resistenza in cellule epatiche insieme ad una riduzione della secrezione di SHBG. Un elevato grado di insulino-resistenza limita l’aumento di SHBG circolante che si osserva a seguito del calo ponderale indotto dalla VLCKD.