La familiarità per il Diabete di Tipo 2 (DT2) aumenta fino a 10 volte il rischio di sviluppare la patologia in soggetti con un parente di primo grado affetto da DT2 (FDR). Pertanto, identificare all’interno di questo gruppo, chi evolverà verso una ridotta tolleranza al glucosio (IGT) o verso DT2 è un imperativo fondamentale. I progressi ottenuti nell’area dell’epigenetica suggeriscono che le variazioni dello stato di metilazione del DNA possano rappresentare una nuova promettente classe di biomarcatori per la valutazione del rischio per il DT2. Ad esempio, la variazione dello stato di metilazione della cg19693031 (TXNIP) sembra essere già clinicamente rilevante in soggetti affetti da DT2. TXNIP è una α-arrestina che svolge un ruolo nella regolazione del flusso di glucosio e del metabolismo glicolitico. Inoltre, la sua inibizione è emersa essere un bersaglio terapeutico praticabile per promuovere la funzionalità β-cellulare nell’uomo. In questo studio è stata indagata l’ipotesi che alterazioni dello stato di metilazione della cg19693031 (TXNIP) possano essere rilevanti anche per la predizione del rischio in soggetti FDR. La metilazione del DNA è stata valutata mediante sequenziamento del gDNA dopo conversione con bisolfito, ottenuto da leucociti del sangue periferico di soggetti FDR con normale tolleranza al glucosio (FDR-NGT n=12) al basale (T0) e dopo 9 anni di follow-up (T9), e da un egual numero di soggetti sani senza familiarità per il DT2 (Ctrl). Una significativa ipo-metilazione del sito cg19693031 è stata riscontrata negli FDR: 77,5% mediana, 51,8% Q1 e 87,1% Q3 rispetto ai Ctrl: 100,0% mediana, 83,3% Q1 e 100,0% Q3; p<0,001. Inoltre, stratificando gli FDR in soggetti che restano NGT al T9 (FDR N-N T9) e FDR che diventano IGT al T9 (FDR N-I T9), un ulteriore riduzione dello stato di metilazione della cg19693031 è stata riscontrata nei soggetti FDR N-I T9: 50,0% mediana, 38,3% Q1 e 66,6% Q3 rispetto ai soggetti FDR N-N T9: 77,5% mediana, 50,0% Q1 e 87,5% Q3; p<0,05. Questi dati indicano che, negli FDR il locus TXNIP è ipo-metilato. L’ ipo-metilazione precede la comparsa del DT2 in questi individui.