Il trattamento con gli analoghi/agonisti-recettoriali del GLP-1 rappresenta una strategia terapeutica fondamentale per i pazienti con diabete mellito di tipo 2 (DMT2). L’importanza di questa possibilità di trattamento è confermata da dati clinici solidi; tuttavia dal punto di vista fisiopatologico non è chiaro se nel paziente con diabete prevalga la riduzione dei livelli di GLP-1 o se invece sia una resistenza all’ormone che caratterizzi questa patologia. Pertanto poter disporre di conoscenze sulla funzione delle cellule L intestinali potrebbe essere vantaggioso. È noto inoltre come il trattamento cronico con palmitato possa essere responsabile di un aumentato stato di insulino-resistenza a livello di molti tessuti. In questo studio, in una linea di L-cellule intestinali (GLUTag), è stato valutato il ruolo dell’esposizione cronica al palmitato [24 ore alla concentrazione di 0.5 mM]. Dopo tale esposizione è stata valutata la via di ERK/p38MAPK/proglucagone e la produzione di GLP-1 e glucagone. Nel nostro modello, il trattamento cronico con palmitato determinava insulino-resistenza e blocco della via IR/IRS-1/AKT. In queste condizioni era presente una maggiore attivazione della via di ERK/p38MAPK/proglucagone. Per meglio analizzare il significato funzionale di questa attivazione sono stati valutati gli enzimi di conversione PC-2 e PC-1/3 che clivano dal proglucagone rispettivamente glucagone o GLP-1. In queste condizioni sperimentali l’espressione di PC-1/3 risultava ridotta mentre l’espressione di PC-2 aumentata. La secrezione di GLP-1 dopo stimolo acuto con glucosio (25 mmol/L per 2h) era ridotta [controllo vs palmitato: 14.5 ± 0.4 vs 9.6 ± 0.3 pmol/L/2h] (p<0.05, n=5) mentre la produzione di glucagone nelle stesse condizioni era aumentata [controllo vs palmitato: 51.8 ± 0.8 vs 64.6 ± 1.0 pg/ml/2h] (p<0.05, n=5). Questi dati suggeriscono che l’esposizione cronica al palmitato determina una maggiore attivazione della via di MAPK/proglucagone. In conclusione quindi gli acidi grassi liberi potrebbero essere alla base della disfunzione secretoria delle cellule L intestinali.