Abstract
Una variante del cromosoma 1q25 (rs10911021) è stata precedentemente associata a malattia coronarica (CAD) in soggetti con diabete di tipo 2 (T2D). Nelle cellule endoteliali da cordone ombelicale (HUVEC) la stessa variante rs10911021 (allele a rischio ‘C’) si associa alla diminuita espressione del gene adiacente a GLUL (Glutamate-Ammonia Ligasi) che codifica per l’enzima glutammina sintasi, responsabile della conversione del glutammato in glutammina. Per studiare i meccanismi attraverso i quali il locus 1q25 modula il rischio CAD in T2D, abbiamo eseguito uno studio di metabolomica (LC-MS, Metabolon) in 62 ceppi di HUVEC (TT=11, CT=21, CC=30). Tra i 597 metaboliti rilevati nei lisati di HUVEC, 23 hanno raggiunto la significatività per associazione con l’allele a rischio 1q25 (p<0.05) e possono essere suddivisi in quattro cluster: due sovra-regolati e due sotto-regolati. I due cluster sovra-regolati comprendono un gruppo di ɣglutamil amminoacidi (ɣ-glutamiltreonina, ɣ-glutamilleucina e ɣ-glutamilvalalina) e un gruppo eterogeneo di metaboliti tra cui isoleucilglicina e tirosilglicina. I due cluster sotto-regolati includono un gruppo di derivati di acidi grassi polinsaturi (PUFA), come DHA-colina e N-arachidonoil taurina, e un gruppo di diverse sfingomieline. Coerentemente con l’aumento di ɣ-glutamil amminoacidi, l’allele a rischio è stato associato ad un aumento di ophthalmate (p=0.04), un marcatore di malfunzionamento del ciclo dell’acido glutammico e ad un decremento di Slactoylglutathione (p=0.016), indicazione di alterata disintossicazione del metilgliossale. In sintesi, le nuove vie metaboliche individuate nei ceppi portatori della variante dimostrano un’alterazione del ciclo dell’acido glutammico e suggeriscono la possibilità di identificare nuovi bersagli terapeutici per ridurre il rischio di CAD in T2D.
Tipo: PD
Codice: 22