L’insulino-resistenza sistemica (sIR) è la principale alterazione endocrino-metabolica riscontrabile nei soggetti obesi ed un importante determinante di complicanze. Studi recenti suggeriscono che l’espansione del tessuto adiposo viscerale (VAT) sia alla base dello sviluppo di sIR nell’obesità, promuovendo ipossia locale seguita da disfunzione del VAT e variazione nei livelli circolanti di adipochine e citochine. Questi fattori sistemici a loro volta modulerebbero negativamente il segnale insulinico (INsig) negli organi bersaglio. Non è però ancora chiaro quale siano gli eventi molecolari iniziali che collegano l’ipossia del VAT nell’obesità allo sviluppo di sIR, e quale sia il ruolo dell’INSR in questo contesto. Su campioni bioptici di VAT di soggetti normopeso e di soggetti non diabetici insulino-resistenti con obesità di gravità crescente è stata valutata l’espressione di INSR tramite RT-qPCR e Immunoblot. Gli esperimenti sono stati integrati da studi in vivo, su topi C57BL6/J a dieta grassa, e studi in vitro su colture di adipociti umani isolati da VAT e linee adipocitarie 3T3-L1 esposte a normossia (7% O2) o ipossia (1% O2). La down-regolazione di INSR nel VAT ipossico è uno dei primi eventi molecolari alla base della disfunzione adipocitaria indotta dall’obesità, in grado di peggiorare la condizione di sIR sia nell’uomo che nel topo. Per la prima volta, è stata dimostrata l’esistenza di una correlazione inversa tra il progressivo aumento del BMI e la ridotta espressione di INSR negli adipociti umani isolati da VAT. L’esposizione all’1% di O2, in grado di mimare l’ipossia del VAT propria dei pazienti obesi, è in grado di ridurre l’espressione di INSR e l’efficienza dell’INsig negli adipociti viscerali isolati da soggetti normopeso. Tale riduzione è tuttavia reversibile col ripristino di una condizione fisiologica di normossia. L’ipossia riduce l’espressione di INSR negli adipociti attraverso l’attivazione di uno specifico miRNA (miR-128) con putativi siti di legame nel 3’UTR dell’INSR mRNA, ed in grado di causarne un accelerato decadimento. Questi dati chiariscono alcuni meccanismi alla base dello sviluppo di sIR. L’inibizione mirata di miR-128 nel VAT potrebbe costituire una nuova strategia terapeutica per il ripristino di una normale funzione adipocitaria nei pazienti obesi.