Abstract
Più di 100 loci sono stati associati al DT2, principalmente coinvolti nella funzionalità delle B-cellule. Tuttavia gran parte dell’ereditarietà osservata rimane “mancante”, e potrebbe essere spiegata dall’effetto minore di molte varianti a bassa frequenza. È dimostrato che gli estremi di un fenotipo sono arricchiti in varianti che alterano la funzionalità proteica, e un potente approccio per identificare varianti causali è il ri-sequenziamento di geni canditati in estremi selezionati da un tratto fenotipico. In questo studio ci siamo focalizzati sulla secrezione insulinica aggiustata per insulino-resistenza misurata con il Disposition Index (DI). Scopo: identificare varianti in 9 loci associati al DT2, alla ricerca di difetti primari della secrezione insulinica in soggetti selezionati agli estremi del DI. Lo studio ha 3 fasi: 1) NGS esplorativo in 383 soggetti selezionati tra oltre 2000 pazienti con OGTT. 2) conferma dei risultati preliminari in un secondo campione indipendente di 383 soggetti selezionati da una seconda coorte (n=1492); 3) validazione delle associazioni osservate. Metodi: completata la fase 1, nella fase 2 sono stati studiati i geni CDKAL1, ARAP1, JAZF1, IGF2BP2, KCNQ1, ADCY5, ADAMTS9, NAT2 e GCK con NGS su piattaforma MiSeq (Illumina). Risultati: la 2° fase di NGS ha rivelato 6782 varianti totali; 1263 hanno superato i filtraggi qualitativi. La predizione funzionale ha identificato 355 varianti silenti, 132 sinonime, 222 frameshift, 22 splicing, 256 missenso e 8 di stop. L’analisi preliminare con regressione logistica ha mostrato 2 varianti non sinonime come associate ad un minor rischio di essere nell’estremo inferiore (patologico) del DI. Dopo aggiustamento per età e BMI, una variante in IGF2BP2 mostra un OR=0.080 [0.009-0.734] p=0.026. Una seconda in ARAP1 mostra un OR=0.347 [0.127-0.944] p=0.038. Conclusioni: questi risultati confermano il coinvolgimento dei geni della secrezione insulinica nel DT2 e supportano il “modello omingenico” per i tratti complessi. L’analisi è attualmente in corso per approfondire questi risultati preliminari, e verrà seguita dalla terza fase per validare e valutare il rischio imputabile alle varianti evidenziate e per identificare il ruolo biologico dei geni selezionati.
Tipo: CO
Codice: 75