Background: Il beneficio e la sicurezza della pancreatectomia totale (TP) come alternativa alla pancreatoduodenectomia (PD) per il trattamento delle malattie della testa del pancreas rimangono controversi. La TP evita la morbilità associata all’anastomosi, ma è gravata da un grave diabete. L’autotrapianto di isole in combinazione con TP (TPIAT) può mitigare questo problema. Scopo: Lo scopo di questo studio era confrontare i risultati di TPIAT con quelli di PD, quando eseguita in pazienti ad alto rischio di fistola pancreatica postoperatoria (POPF). Metodi: In questo studio randomizzato, in aperto e controllato condotto in due centri di chirurgia pancreatica ad alto volume in Italia, abbiamo reclutato pazienti con patologia benigna, premaligna o maligna con un’indicazione per PD e ad alto rischio per POPF (cioè pancreas molle e dotto pancreatico diametro <=3 mm). I pazienti idonei sono stati assegnati in modo casuale (1:1) a sottoporsi a PD o TPIAT. L’endpoint primario dello studio era l’incidenza delle complicanze che si verificavano entro 90 giorni dall’intervento chirurgico. Risultati: Tra ottobre 2010 e settembre 2019, 61 pazienti sono stati assegnati a PD (n=31) o TPIAT (n=30). Nell’analisi intention-to-treat, il tasso di morbilità era del 90,3% nel PD e del 60% nel TPIAT (p=0,008). Il PD era associato ad un aumentato rischio di complicanze che richiedevano un trattamento medico [OR 7.64 (95% CI 1.35-43.3), p=0.022] o chirurgico [OR 2.82 (95% CI 0.86 -9·24), p=0·086]. La durata della degenza postoperatoria era più breve per TPIAT che per PD [mediana 10,5 vs 16,0 giorni; p<0·001) ed era evidente una tendenza alla riduzione della mortalità. TPIAT era associato a un rischio più elevato di sviluppare il diabete [HR 9·1 (IC 95% 3·76-21·9); p<0·0001], ma i pazienti hanno mantenuto un buon controllo metabolico e hanno mostrato una produzione di peptide C sostenuta nel tempo. Interpretazione. Il TPIAT è sicuro, fattibile ed efficiente e può diventare un trattamento standard nei pazienti candidati al PD ad alto rischio di POPF.