Abstract
Per anni si è ritenuto che le complicanze del diabete fossero determinate dall’aumentata produzione mitocondriale di superossido che, secondo la nota teoria di Brownlee, sarebbe il responsabile della diversione degli intermedi glicolitici verso vie metaboliche alternative implicate nel danno iperglicemico. Oggi si può ritenere questa teoria confutata; infatti, secondo nuove evidenze le complicanze del diabete dipendono effettivamente da una disfunzione mitocondriale, non associata però ad una aumentata formazione di superossido, che è addirittura ridotta. È necessario pertanto individuare un nuovo istigatore iniziale che sia in grado di spiegare il sovraccarico della glicolisi e la conseguente diversione dei metaboliti verso le vie patologiche, in assenza però di una alterazione dello stato redox mitocondriale. Questo studio dimostra che in due linee cellulari endoteliali umane (HUVEC e HCAEC) e nei macrofagi (HMac), l’esposizione ad alto glucosio (HG) induce l’attivazione del fattore di trascrizione HIF-1α pur in presenza di ossigeno, con il conseguente instaurarsi di una riprogrammazione metabolica definita effetto Warburg. Abbiamo dimostrato infatti: 1) ridotto consumo di ossigeno e aumentata produzione di lattato; 2) riduzione dell’attività mitocondriale e aumento degli enzimi glicolitici e dell’attività delle vie metaboliche alternative. Inoltre, il silenziamento di HIF-1α bloccava l’instaurarsi dell’effetto Warburg indotto dall’HG. Tali alterazioni energetiche si associavano inoltre all’attivazione cellulare in senso patologico, anch’essa HIF-1α dipendente. Riguardo al meccanismo sottostante, abbiamo identificato nel Metilgliossale (MG) lo stimolo non ipossico responsabile dell’attivazione di HIF-1α in HG. Infatti, sia la Carnosina (CAR), uno scavenger selettivo delle specie reattive carboniliche, sia il trans-Resveratrolo, un induttore dell’enzima gliossalasi-1, prevenivano l’attivazione di HIF-1α indotta da HG. Inoltre CAR attenuava le alterazioni energetiche e molecolari indotte da HG e l’attivazione cellulare. MG determinava la stabilizzazione di HIF-1α attraverso l’inibizione dell’enzima PHD2 e induceva direttamente l’effetto Warburg. Questo studio introduce un cambiamento di paradigma nella patogenesi delle complicanze diabetiche identificando HIF-1α e l’effetto Warburg come mediatori essenziali della tossicità cellulare del glucosio.
Tipo: CO
Codice: 69
