Abstract
La nefropatia diabetica (ND) è tra le principali cause di insufficienza renale cronica nel mondo occidentale. Tra le sue caratteristiche fisiopatologiche si osserva una diminuzione dell’espressione della proteina TIMP3, che agisce inibendo proteasi responsabili dell’attivazione di fattori di crescita coinvolti in processi di fibrosi, infiammazione e stress ossidativo. Lo scopo di questo lavoro è quello di ripristinare l’attività di TIMP3 nel rene per valutarne gli effetti; a tal fine TIMP3 è stato coniugato con un peptide-carrier (CarT3) in grado di accumularsi in modo specifico nei reni murini. Dopo aver verificato in vitro il potere inibitorio di CarT3 sui suoi substrati principali (MMPs e ADAM17) ne è stata studiata l’efficacia in vivo in un modello murino di ND. Topi DBA/2J sono stati resi diabetici con Streptozotocina e dopo 5 settimane sono stati trattati con PBS (n=15), con il peptide Timp3 non coniugato (T3) (n=10) o con CarT3 (n=15) mediante iniezione intravenosa per 8 settimane. Non sono stati osservati effetti tossici a livello ematologico/biochimico o comportamentale. Al termine del trattamento è stata valutata la compromissione della filtrazione glomerulare: i topi iniettati con CarT3, rispetto ai topi diabetici iniettati con PBS o con T3, mostrano una significativa riduzione dell’albuminuria delle 24h (p<0,01) e della citochina infiammatoria TNF-alpha nelle urine (p<0,05) nonché ridotte alterazioni morfologiche (espansione mesangiale e glomerulare, mGA (p<0,0001), mMA (p<0,0001), fMA (p<0,0001)). Inoltre, analisi molecolari e immunoistochimiche mostrano l’aumento dell’espressione di proteine coinvolte nell’ultrastruttura renale nei topi trattati con CarT3, rispetto ai topi iniettati con PBS e T3, mentre risultano diminuiti marcatori di fibrosi e ossidazione (Coll.IV p<0,0001 e NOX4 p<0,0001), confermando un importante e significativo ruolo protettivo del peptide CarT3 nel trattamento della ND. Questi risultati preliminari suggeriscono che il trattamento con il peptide CarT3 possa ritardare lo sviluppo della ND. La capacità di ripristinare l’attività di TIMP3 specificatamente nel rene può rappresentare una potenziale strategia terapeutica per migliorare il danno renale.
Tipo: CO
Codice: 41