I modelli massimi del metabolismo del glucosio nel diabete: perché, come e quando usarli

I modelli “massimi” o di simulazione sono descrizioni che cercano di implementare tutte le conoscenze disponibili su un certo sistema e sono generalmente modelli dinamici non lineari, di ordine elevato e con numerosi parametri. La simulazione è ampiamente utilizzata nelle scienze fisiche ed ingegneristiche dove la struttura ed il comportamento dei sistemi sono generalmente noti, in quanto progettati dall’uomo, permettendo quindi di rappresentare matematicamente la dinamica del sistema basandosi su principi primi. Un classico esempio è la sperimentazione virtuale o in silico, il cui successo più recente è stato il jet Boeing 777, il primo aereo interamente progettato e assemblato in un laboratorio virtuale.

Nelle scienze biologiche e mediche invece, dove la struttura ed il funzionamento del sistema sono spesso solo parzialmente noti, il problema è più complesso: si possono sempre scrivere equazioni differenziali non lineari ed assegnare dei valori ai parametri, ma il problema cruciale è la validità del modello. I modelli di simulazione, data la loro complessità, non sono in generale identificabili dalle misure usualmente effettuate in vivo ed infatti, questi modelli “massimi” o “a larga scala”, non sono praticamente mai usati come modelli per misurare (stimare) parametri e variabili non accessibili alla misura diretta in vivo, ad es. la sensibilità insulinica o la responsività beta-cellulare, dove invece giocano un ruolo importante i cosiddetti modelli “minimi” o “parsimoniosi” che saranno oggetto di un altro contributo (1-2).

Nell’ambito del metabolismo, e del diabete in particolare, i modelli di simulazione sono stati impiegati come strumenti per capire il funzionamento del sistema, come si diceva sopra, largamente non noto. Alcuni classici esempi sono il modello della secrezione di insulina (3) e il modello del signaling dell’insulina all’interno della cellula (4) che hanno generato diverse teorie e stimolato il progetto di nuovi esperimenti per testarle (per dettagli e altri esempi si veda la review (5)).

Un’area di grandissima importanza per l’uso dei modelli di simulazione è la sperimentazione in silico come alternativa a quella in vivo: infatti spesso è troppo difficile, costoso, pericoloso, non etico o addirittura impossibile eseguire certi esperimenti nell’uomo e l’estensione all’uomo di risultati ottenuti in ambito pre-clinico nell’animale non è sempre fattibile o possibile. Questo ambito di impiego dei modelli di simulazione ha avuto però fino a poco tempo fa un impatto quasi nullo. Il motivo è che i modelli di simulazione di vecchia generazione si basano sui soli dati di concentrazione plasmatica di glucosio o glucosio ed insulina, ad es. dopo un pasto. Il contenuto informativo di questi dati è “povero” e non consente l’identificazione di un modello “a larga scala” attendibile nel singolo soggetto, in quanto i numerosi parametri del modello sono stimati con grande incertezza. Di conseguenza risulta impossibile descrivere la variabilità inter-individuale e quindi i modelli di simulazione di vecchia generazione sono stati usati solo come modelli “medi”, in grado cioè di simulare solo la dinamica media della popolazione. Tra i simulatori di vecchia generazione vogliamo ricordare quelli pubblicati negli anni Settanta-Novanta, ed usati, ad es. per esaminare la prestazione di vari algoritmi di controllo per pancreas artificiale e l’efficacia di diverse vie di infusione di insulina (5-12).

Tenere in conto la variabilità inter-individuale è cruciale per eseguire esperimenti in silico realistici (13), ad es. per: i) ottenere l’approvazione di protocolli sperimentali da parte di agenzie regolatorie, quali la Food and Drug Administration (FDA) (14); ii) testare l’efficacia di nuove molecole di insulina (15-16); iii) testare l’efficacia di algoritmi di decisione basati sull’impiego di sensori sottocutanei continui della glicemia (continuous glucose monitoring, CGM) (17-18); iv) progettare e testare la robustezza di algoritmi di controllo per il pancreas artificiale in scenari estremi, in quanto non è sufficiente che il controllore regoli bene la glicemia sulla media della popolazione, ma è necessario che sia sicuro ed efficace anche in soggetti con parametri ai limiti estremi della variabilità inter-individuale (19-20).

L’introduzione di una nuova metodologia per studiare il metabolismo post-prandiale del glucosio, basata su un protocollo con tre traccianti e sulla tecnica del clamp tracciante-tracciato, ha consentito di misurare, in aggiunta alle concentrazioni di glucosio e insulina, anche i più importanti flussi del sistema, quali la velocità di comparsa del glucosio dal pasto, la produzione endogena di glucosio, l’utilizzazione di glucosio e la secrezione di insulina (21) (si veda anche la recente perspective di più facile lettura (22)). Tale protocollo è stato eseguito in 204 soggetti normali (23) e in 51 con diabete di tipo 2 (24-26) ed ha consentito l’identificazione di un modello di simulazione “massimo” che descriveremo a grandi linee in questo lavoro. È stato anche possibile mettere a punto un simulatore del diabete di tipo 1 di nuova generazione in grado di descrivere la variabilità inter-individuale che, in virtù delle sue caratteristiche, è stato accettato nel 2008 dalla FDA come sostituto dei trial pre-clinici (sull’animale) per certe terapie insuliniche incluso il pancreas artificiale (14). Anche di questo simulatore descriveremo i fondamenti e lo stato dell’arte. Due impieghi, rispettivamente, del simulatore del diabete di tipo 1 (T1D) e tipo 2 (T2D) aiuteranno ad esemplificare meglio l’importanza dei trial in silico.