Quali sono i vantaggi delle nuove insuline basali nel trattamento del diabete tipo 1?

Negli anni 2000 si è registrato un cambiamento epocale nel trattamento del diabete mellito di tipo 1 (DMT1) con la disponibilità dell’insulina Glargine U100 (IGla U100) che ha determinato un miglioramento significativo nella terapia del DMT1, eliminando le problematiche relative al fenomeno alba, responsabile degli episodi di iperglicemia al mattino e a quelle relative al tardo pomeriggio, in virtù di una farmacocinetica (PK) di IGla U100 molto più vicina alla secrezione basale fisiologica di insulina. Le nuove insuline, entrate in commercio in tempi più recenti, quali Glargine U300 (IGla U300) e Degludec (IDeg), rappresentano un tentativo di migliorare ulteriormente efficacia e sicurezza della insulinizzazione basale nel DMT1.

Caratteristiche farmacologiche delle nuove insuline basali

Per quanto riguarda le caratteristiche di struttura, IGla presenta nella catena a la sostituzione di una glicina al posto di un’alanina e due residui in più di arginina nella catena  b; tali proprietà fanno sì che questa insulina, una volta iniettata nel sottocute, cristallizzi, dando luogo alla formazione di microprecipitati dai quali vengono lentamente liberate piccole quantità di insulina. La principale differenza tra IGla U100 e IGla U300 risiede in una riduzione pari a 2/3 del volume di somministrazione di quest’ultima, con un’area di superficie inferiore del precipitato; IGla U300 è stata infatti disegnata inizialmente per i soggetti obesi/sovrappeso, con la possibilità di iniettare un volume inferiore di liquido rispetto all’insulina IGla U100 tradizionale.

Non era atteso, tuttavia, il beneficio dovuto alla riduzione della superficie di scambio, con conseguente rallentamento dell’entrata in circolo dell’ormone. Questo ha indotto significative variazioni di farmacocinetica (PK) e farmacodinamica (PD): IGla U300, rispetto a IGla U100, presenta un profilo di concentrazione più piatto fin dalla prima somministrazione, e una maggiore permanenza in circolo nelle 24 ore dopo l’iniezione a differenza di IGla U100 (17-18).

Degludec è un analogo acilato dell’insulina come il predecessore Detemir (IDet), ma caratterizzato da un’emivita e una durata d’azione maggiori rispetto a quest’ultima. Degludec presenta alcune modifiche strutturali rispetto all’insulina endogena, che consistono nell’eliminazione della treonina in B30 e nell’acilazione del gruppo ε-amino di LysB29, ovvero l’aggiunta in posizione B29 di una catena di acido grasso di 16 atomi di carbonio collegato attraverso un acido glutammico spaziatore (19-21). Tali modifiche comportano un rilascio molto lento e con un’emivita particolarmente lunga. Sia IGla sia IDeg presentano nella loro struttura residui di zinco.

Glargine U300 vs Glargine U100

Lo studio multicentrico EDITION4 (22), randomizzato, aperto, a gruppi paralleli, della durata di 6 mesi di fase III, ha reclutato pazienti con DMT1 al fine di paragonare l’efficacia e la sicurezza di Gla U300 rispetto a Gla U100, iniettate indifferentemente la mattina o la sera. La riduzione della HbA1c era simile nei due casi mentre, per quanto riguarda gli episodi di ipoglicemia, si è avuta una diminuzione significativa con Gla U300 rispetto a Gla U100 nelle prime otto settimane ma solo nella fascia notturna. Inoltre, si osservava un leggero incremento nella dose di insulina Gla U300 rispetto a Gla U100, mentre in tutti gli studi EDITION condotti in pazienti con T2DM la dose di Gla U300 è risultata più elevata del 15-17% rispetto a IGla U100.

Lo studio EDITION JP 1 (23) ha confrontato l’efficacia di Gla U300 e Gla U100 in pazienti giapponesi affetti da DMT1 (243 partecipanti per braccio), per una durata di sei mesi. Non è emersa differenza tra le due insuline per quanto riguarda la riduzione della Hb1Ac, ma, anche in questo caso si confermava una riduzione, nelle prime otto settimane dello studio, delle ipoglicemie sia severe sia confermate nel corso di tutte le 24 ore nel gruppo trattato con Gla U300 rispetto al controllo.

Degludec vs Glargine U100

Nello studio BEGIN BB T1D (24-25) sono stati reclutati pazienti adulti con DMT1, con HbA1c ≤10%, BMI≤35 kg/m2, in trattamento da almeno un anno con terapia multi-iniettiva, randomizzati 3:1 a ricevere il trattamento con Deg + Aspart vs Gla U100 + Aspart. Alla fine della fase principale dello studio, a 52 settimane, era previsto un periodo di washout di una settimana per consentire la misurazione degli anticorpi, durante il quale i partecipanti hanno ricevuto insulina NPH. Lo studio è stato quindi esteso fino a 105 settimane. Lo studio ha valutato HbA1c, glicemia a digiuno (FPG), episodi di ipoglicemie confermate e di ipoglicemie notturne. Non sono state osservate differenze significative tra le due insuline per nessuno di questi parametri ad eccezione delle ipoglicemie notturne che sono risultate meno frequenti con Deg rispetto a Gla U100 (p=0.02).

Lo studio BEGIN YOUNG 1 (26) ha confrontato l’efficacia di Deg e insulina Detemir in soggetti giovani con DMT1, stratificati i in tre gruppi di età (1-5, 6-11, 12-17 anni) , mostrando una differenza significativa per quanto riguarda i valori di FPG e la frequenza degli episodi iperglicemia con associata chetosi, mentre non ha evidenziato alcuna differenza nei livelli di HbA1c e negli episodi di ipoglicemie notturne.

Infine, lo studio BEGIN di confronto tra Deg e Gla U100 ha mostrato che le differenze negli episodi di ipoglicemia nella fase di mantenimento erano ulteriormente pronunciate, con una riduzione della frequenza di ipoglicemia notturna nel gruppo Deg (27).

Glargine U300 vs Degludec

Due studi di confronto tra Gla U300 e Deg 100 hanno riportato risultati contrastanti nel profilo PK/PD. Lo studio di Bailey TS e colleghi (28), randomizzato, in doppio cieco, crossover ha reclutato soggetti tra i 18 e i 64 anni, con DMT1 da almeno un anno, in trattamento insulinico con dosi <1,2 U/kg/die, BMI 18 -30 kg/m2 e livelli di C-peptide a digiuno <0,30 nmol/L. I pazienti, suddivisi in due coorti sulla base della dose di farmaco testata (0,4 U/kg/die e 0,6 U/kg/die), somministravano per 8 giorni Gla U300 al mattino nel primo periodo di trattamento seguito dalla somministrazione, nello stesso momento della giornata, di Deg nel secondo periodo, o viceversa. Alla fine di ciascun periodo di trattamento è stato condotto un clamp euglicemico. Nelle prime sei ore del clamp, la velocità di infusione del glucosio (GIR) era maggiore per Gla U300 alla dose di 0,4 U/kg/die rispetto a Deg, mentre il GIR di Deg era più elevato tra la sesta e la dodicesima ora. Il valore di GIR si stabilizzava, quindi, su valori simili nei tempi successivi. Per la dose più alta (0,6 U/kg/die) non sono state registrate differenze tra le due insuline. Gla U300 presentava un profilo più piatto rispetto a quello di Deg e, a tutte e due le dosi, Gla U300 raggiungeva il plateau a 16 ore, seguito da un lento declino, mentre per Deg la massima concentrazione si è osservata a 10 ore. L’area sotto la curva (AUC) ha evidenziato differenze modeste tra le due insuline, con livelli più elevati di concentrazione dell’insulina Deg tra la sesta e la dodicesima ora per entrambi i dosaggi considerati dallo studio. Lo studio suggerirebbe, dunque, una minore variabilità (pari al 20%) nel profilo PD con Gla U300 rispetto a Deg alla dose di 0,4 U/kg. Inoltre, l’attività insulinica nelle 24 ore, misurata durante clamp euglicemico come AUC di GIR, è risultata minore con IGla U300 rispetto a IDeg alla dose di 0,4 U/kg.

Un secondo studio su PK/PD, condotto da Heise e colleghi (29), ha ottenuto risultati opposti a quelli di Bailey (28). Lo studio di tipo crossover in doppio cieco, randomizzato 1:1, ha reclutato soggetti adulti con DMT1 da più di un anno, con BMI tra 18,5 e 29 kg/m2 e HbA1c≤9%. I pazienti sono stati trattati con un’unica dose pari a 0,4 U/Kg di Gla U300 o Deg per 12 giorni al termine del quale veniva PK/PD venivano stimate in corso di clamp euglicemico. Lo studio ha dimostrato una sostanziale differenza tra le due curve di concentrazione di insulina nei diversi intervalli di tempo considerati.

La concentrazione di Deg appare costante nel tempo, mentre quella di Gla U300 subisce una riduzione alla sesta ora che persiste fino alla diciottesima ora, per poi subire un nuovo incremento. I risultati hanno, inoltre, mostrato una differenza significativa della AUCGIR tra le due insuline, un effetto totale sul glucosio (GIR) e una riduzione della glicemia dalla seconda alla ventiquattresima ora più marcata per Deg rispetto a Gla U300.

Alla luce di tali risultati, gli Autori hanno concluso che Deg possiede un effetto da un punto di vista farmacodinamico superiore del 40% rispetto a Gla U300, una variabilità tra giorni quattro volte inferiore e una variabilità all’interno dello stesso giorno del 37% inferiore rispetto a IGla U300. La variabilità giornaliera era costantemente più bassa con Deg rispetto a Gla U300. Inoltre, Deg mostrava una distribuzione più stabile e uniforme nell’effetto di riduzione del glucosio nelle 24 ore rispetto a Gla U300 con una potenza superiore rispetto a quest’ultima del 30%.

Risultati così opposti potrebbero trovare una spiegazione nel diverso disegno sperimentale dei 2 studi. Lo studio di Bailey TS e colleghi (28) prevedeva un trattamento di otto giorni seguito da un washout di 10-28 giorni; l’obbiettivo dello studio era la valutazione della variabilità nel corso della giornata e del profilo PK/PD dei due farmaci. La formulazione di Deg utilizzata era di 100 U/ml e la somministrazione è avvenuta al mattino con un’iniezione del farmaco in addome. Lo studio di Heise T. e colleghi (29), invece, prevedeva un trattamento di 12 giorni ed un washout di 10-28 giorni; l’obbiettivo dello studio era la valutazione della variabilità da un giorno all’altro e la definizione del solo profilo PD dei due farmaci. In questo caso è stata utilizzata Deg 200 U/ml con somministrazione serale del farmaco nel tessuto sottocutaneo della coscia.

Queste differenze sono state recentemente oggetto di un’accurata revisione che offre una visione completa dei vantaggi e svantaggi dei dati di farmacologia clinica così ottenuti (30).

Lo studio SWITCH 1 (27) è stato condotto su 501 pazienti adulti con DMT1, in regime basal-bolus (NPH o Det OD/BID + 2–4 boli di insulina rapida) o in trattamento con microinfusore (CSII), con valori di HbA1c≤10%, BMI≤45 kg/m2 . In questo studio di tipo cross-over, in doppio cieco, con randomizzazione 1:1 con Deg in confronto a Gla U100, i pazienti sono stati sottoposti ad un primo trattamento di 32 settimane (16 settimane per la titolazione + 16 settimane di mantenimento) con Deg o Gla U100 e viceversa nelle successive 32 settimane. Per quanto concerne le ipoglicemie, sono state identificate quattro categorie: non-ipoglicemia, ipoglicemia asintomatica, ipoglicemia sintomatica ed ipoglicemia grave. I risultati hanno mostrato nel periodo di mantenimento con Deg una significativa riduzione delle ipoglicemie notturne (-6%), delle ipoglicemie gravi (-35%) e delle ipoglicemie sintomatiche (-11%) rispetto al trattamento con Gla U100. Considerando l’intero periodo di trattamento la riduzione delle ipoglicemie con Deg è risultata di entità inferiore ma pur sempre rilevante rispetto a Gla U100: -26% delle ipoglicemie gravi, -25% delle ipoglicemie notturne gravi o sintomatiche, -6% delle ipoglicemie gravi o sintomatiche. Inoltre, non sono stati evidenziati effetti di minor sicurezza nel passaggio da altri regimi insulinici o dal microinfusore a IDeg.

In conclusione, le nuove insuline basali Deg e Gla U300 hanno maggiore durata d’azione con un beneficio clinico legato alla riduzione delle ipoglicemie notturne rispetto a Gla U100. Le nuove insuline sembrano avere anche un minor effetto sull’aumento di peso rispetto a Gla U100 L’utilizzo di IGla nella formulazione U300 richiede un incremento della dose di insulina basale del 15% circa, Infine, per quel che riguarda gli effetti sulla variabilità glicemica, Bailey TS. e colleghi (28) hanno dimostrato una riduzione del 20% della variabilità intra-giornaliera con Gla U300 alla dose di 0.4 U/kg rispetto a Deg, mentre Heise T. e colleghi (29) hanno mostrato che la variabilità da inter-giornaliera di Gla U300 è maggiore del 37% rispetto a quella di Deg.

Nell’insieme queste caratteristiche possono fornire un ulteriore opportunità nel trattamento del DMT1 ma è bene ricordare come molte sono le variabili, incluso il consumo di carboidrati o la compliance del paziente, in grado di incidere in maniera talmente significativa da rendere sottili le differenze osservate negli studi.

HIGHLIGHT

  • L’insulina Glargine U100 ha determinato un miglioramento sostanziale nel trattamento del DMT1
  • Le nuove insuline Degludec e Glargine U300 sono caratterizzate da una maggiore durata d’azione e una minore variabilità glicemica rispetto a Glargine U100
  • Gli studi EDITION con Glargine U300 hanno dimostrato una non inferiorità rispetto a Glargine U100 nel ridurre i livelli di HbA1c a sei mesi, ma con una dose superiore del 15% rispetto a Glargine U100 e una riduzione delle ipoglicemie notturne limitata alle prime otto settimane
  • Gli studi BEGIN hanno dimostrato la non inferiorità di Degludec rispetto a Glargine U100 nella riduzione di HbA1c e una riduzione delle ipoglicemie notturne
  • Gli studi che hanno confrontato i profili PK/PD di Glargine U300 e Degludec hanno prodotto risultati contrastanti
  • Gli studi clinici BRIGHT, condotto su pazienti con DMT2, e SWITCH, condotto su pazienti con DMT1, hanno dimostrato una minor tendenza al rischio di ipoglicemie notturne con Degludec rispetto a Glargine U300

 

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